Brentuximab en el tratamiento de distintos tipos de linfoma / Brentuximab in the treatment of different types of lymphoma

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son neoplasias del sistema linfático. Se dividen en los linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin (LNH). El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia linfoproliferativa B clonal, potencialmente curable. Las tasas de supervivencia han mejorado en las últimas décadas gracias a las distintas opciones terapéuticas. La supervivencia relativa se calcula en 92% al año, 85% a los 5 años y 80% a los 10 años del diagnóstico. En Argentina, la incidencia calculada del linfoma Hodgkin es 1,5/100.000 habitantes. Los Linfomas No Hodking (LNH) son un grupo heterogéneo de linfomas T y B cuya incidencia en Argentina es de 7,4/100.000 habitantes. El Linfoma Anaplásico de Células Grandes (LACG) es un tipo infrecuente de linfoma cutáneo tipo T (representa el 5% de los LNH) y expresan uniformemente CD30. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: El brentuximab es un anticuerpo monoclonal anti-CD30, se une a CD30 en la superficie de las células del linfoma y se internaliza rápidamente provocando la interrupción del ciclo celular y la apoptosis. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda no sistemática de bibliografía científica priorizando la inclusión de revisiones sistemáticas y metaanálisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad, guías de Práctica Clínica basadas en la evidencia. RESULTADOS: Del ERC en pacientes LH recurrente refractario luego de TAMO, con riesgo de progresión no se hallaron diferencias en la sobrevida global al momento del análisis (HR = 1.12, IC 95% = [0.69; 1.82]) en el grupo tratado con brentuxumab. El anàlisis posterior del mismo estudio a los 5 años mostro que la SLP a 5 años fue del 59% (IC 95%, 51-66) con BV frente al 41% (IC95%, 33-49) con placebo (HR 0,521; IC 95%, 0,379 -0.717). Los estudios observacionales en linfoma Hodking clasico refractario o en recaida son de una sola rama y de baja calidad metodològica, donde no se puede evidenciar comparaciones directas. El estudio observacional más importante Europeo que involucra a mas de 400 pacientes con LH clásico concluye que BV pre-aloinjerto no tuvo impacto en la enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD), la mortalidad sin recidiva, la incidencia acumulada de recaída, la SLP o SG y solo redujo el riesgo de GVHD crónica (relación de riesgo = 0 · 64; IC 95% = 0 · 45-0 · 92; P <0 · 02). CONCLUSIÓN: La evidencia científica encontrada es de baja calidad. El uso de Brentuximab Vedotina en el linfoma Hodking clássico refractário o recaído y en el linfoma anaplásico de células grandes sistêmico refractário o recaído no ha sido estudiado comparado con las alternativas disponibles en la mayoría de los casos. En estos, ha demostrado una alta tasa de respuestas, pero su impacto en la sobrevida global y en la calidad de vida es incierto. El uso de desenlaces intermedios, como la respuesta completa o la sobrevida libre de progresión, podrían encontrarse potencialmente afectados por sesgos asociados con el investigador. Por otro lado, estos desenlaces subrogados no han demostrado ser predictores de una mejor calidad de vida o una mayor sobrevida global. Brentuximab Vedotina presenta efectos adversos, un elevado costo, costo de oportunidad y potencial impacto en la equidad. Ante las limitadas opciones terapéuticas y el mal pronostico de estos pacientes, la mayoría de las sociedades internacionales y financiadores de salud de países de alto ingresos lo consideran una alternativa válida. En contextos similares al nuestro, no es recomendado por Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Uruguay ni de Perú. En Argentina recomendaron no cubrir Brentuximab Vedotina el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), el Instituto Nacional del Cáncer ni la COSSSPRA (Obras Sociales Provinciales). No es cubierto por el Ministerio de Desarrollo Social de Nación Argentina.

Bendamustina como primera línea de tratamiento en Linfoma no Hodgkin Indolente / Bendamustine as the first line of Indolent Non-Hodgkin Lymphoma treatment

CONTEXTO CLÍNICO: El linfoma es una neoplasia que se origina a partir del crecimiento anormal de los linfocitos, los cuales forman parte del sistema inmunológico. Es la neoplasia sanguínea más frecuente. Clásicamente, se dividen en dos grandes grupos: linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH). El LNH es uno de los cánceres más frecuentes en todos los grupos etarios. El riesgo de padecer LNH aumenta a lo largo de la vida, y más de la mitad de los pacientes tienen 65 años o más al momento del diagnóstico. Hay más de 60 tipos de NHL y pueden comportarse de formas muy diferentes. La evaluación clínica del LNH generalmente involucra una evaluación del tipo de célula afectada (células B o T, siendo las células B más comunes), evaluación microscópica de las células (bien agrupadas: foliculares o dispersas: difusas), presencia de marcadores de superficie, presencia de câmbios genéticos específicos en las células y etapa de la enfermedad. TECNOLOGÍA: La bendamustina es un agente antitumoral alquilante con efecto antineoplásico. Induce la formación de enlaces cruzados de las cadenas de ADN alterando sus funciones de síntesis y reparación. Esto lleva a la muerte celular por diferentes vías. También altera la división celular mediante la regulación en menos de los puntos de control mitóticos. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de bendamustina para linfoma no Hodgkin indolente como primera línea de tratamiento. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron un ECAs (dos publicaciones de un mismo ECA), dos RS, cuatro GPC, tres informes de ETS y nueve informes de políticas de cobertura de bendamustina en primera línea de tratamiento de LNH indolente. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad señala que bendamustina asociada a rituximab como primera línea de tratamiento en el linfoma no Hodgkin indolente prolonga la sobrevida libre de progresión a cinco años (65,5% vs 55,5%) en comparación con los esquemas tradicionales (R-CHOP y R-CVP), aunque no se observaron beneficios en sobrevida global. Asimismo, no presentó diferencias en la tasa de infecciones al compararlo con otros agentes. Algunas de las guías de práctica clínica lo incluyen entre las alternativas terapéuticas para ciertos tipos de linfoma. No presenta aprobación para esta indicación por ninguna de las agencias regulatorias relevadas (en linfoma no Hodgkin indolente solo está aprobado para casos refractarios o recaídos). No se encontraron estudios de costo-efectividad o análisis de impacto presupuestario, aunque su costo es marcadamente superior que el de sus comparadores.

Eficacia y seguridad de plerixafor + factor estimulante de colonias-granulocitos para la movilización de células cd34+ en pacientes con linfoma no hodgkin candidatos a trasplante autólogo con falla de uno o más esquemas de movilización de progenitores hematopoyéticos / Efficacy and safety of plerixafor + colony-granulocyte stimulating factor for the mobilization of cd34 + cells in patients with non-hodgkin lymphoma candidates for autologous transplantation with failure of one or more hematopoietic progenitor mobilization schemes

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del esquema combinado de plerixafor 0.24 mg/Kg/día administrado vía subcutánea + factor estimulante de colonias-granulocitos (FEC-G), en comparación con el tratamiento con FEC-G solo, para la movilización de células CD34+ en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) candidatos a trasplante autólogo con falla de uno o más esquemas de movilización de células progenitoras hematopoyéticas (CPH). Se denomina linfoma no-Hodgkin (LNH) a un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas con diferentes patrones histológicos, manifestaciones clínicas y respuesta al tratamiento. Los LNH representan cerca del 90% de los linfomas. Solo en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásica de Perú se registran anualmente más de 500 casos de LNH. La mortalidad en los casos registrados en Lima metropolitana asciende a 4.82 por cada 100,000 casos. El tratamiento del LNH varía, según el grado de la enfermedad. Entre el 20 y 30% de los pacientes con LNH no logra una remisión completa de la enfermedad con el tratamiento inicial. En los casos de LNH refractario o recidivante, el tratamiento estándar es el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TA-CPH) con quimioterapia a altas dosis. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Plerixafor inhibe selectivamente el receptor de quimiocina CXCR4; facilitando el flujo de las CPH hacia la circulación periférica. Plerixafor está aprobado por la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency, en combinación con FEC-G, para la movilización de CPH a la circulación periférica para la realización de TA-CPH en pacientes con LNH o mieloma múltiple. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia sobre la eficacia de plerixafor + FEC-G, comparado FEC-G solo, en la re-movilización de CPH; de acuerdo con la pregunta PICO validada con la especialista. La revisión de la información con respecto a los esquemas de removilización en pacientes con LNH y mieloma múltiple mostró otros esquemas de re-movilización; los cuales incluyen FEC-G + quimioterapia. Dado que EsSalud dispone de quimioterápicos para el manejo de LNH (por ejemplo, ciclofosfamida), se ampliaron los criterios de elegibilidad para incluir, además, evidencia que compare plerixafor + FEC-G versus FEC-G + quimioterapia. Adicionalmente, se agregó la sobrevida global como desenlace de interés. RESULTADOS: Tras una búsqueda sistemática de literatura científica publicada hasta la actualidad, no se encontraron revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados que respondan directamente a la pregunta PICO de interés. Por este motivo, se optó por incluir también estudios observacionales. Se incluyeron cinco guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por: la American Society for Blood and Marrow Transplantation (SBMT), el British Society for Haematology (BSH), un equipo de trabajo del Stem Cell Transplant Steering Committee (SCTSC), un grupo de expertos brasileños (Duarte 2016) y un grupo de clínicos representantes de Reino Unido e Irlanda (Douglas 2017). Estas GPC trataron sobre el manejo de pacientes que fallaron a algún esquema de movilización de CPH. Además, se incluyó una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) realizada por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); la cual evaluó la eficacia del plerixafor como parte de esquemas de re-movilización de CPH. Por último, se incluyeron dos estudios retrospectivos (Pusic 2008 y Perkins 2012) que compararon el esquema FEC-G + plerixafor con otros esquemas de re-movilización, dentro de los cuales se incluyen FEC-G solo y FEC-G + quimioterapia. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible sobre la eficacia de plerixafor usado junto con FEC-G (filgrastim) como esquema de re-movilización de CPH en pacientes adultos con LNH, candidatos a TA-CPH con falla de uno o más intentos de movilización Tras la búsqueda sistemática de literatura, no se encontró evidencia que compare directamente, plerixafor + FEC-G con FEC-G solo, como esquema de re-movilización de CPH en la población de interés del presente dictamen preliminar (pacientes adultos con LNH, candidatos a TA-CPH con falla de uno o más intentos de movilización previos). Por otro lado, aunque se encontró evidencia indirecta que compara plerixafor + FEC-G con FEC-G solo, la toma de decisión a partir de esta evidencia presenta las siguientes limitaciones: (i) Los estudios realizados únicamente en pacientes con LNH son pocos, y en los casos de poblaciones más grandes, la proporción de pacientes con LNH es muy pequeña. Por lo tanto, los resultados obtenidos no pueden generalizarse con total confianza a la población de interés del presente dictamen, (ii) Los resultados de esta evidencia indirecta sugieren que los esquemas de re-movilización que incluyen plerixafor son tan eficaces como los esquemas de re-movilización que no incluyen plerixafor. Sin embargo, dado que esta evidencia proviene de poblaciones con patologías distintas a LNH (en términos de fisiopatología, severidad y pronóstico), la capacidad para generalizar estos resultados es limitada, (iii) Pocos estudios han reportado la frecuencia de eventos adversos; y la hacerlo, ha sido de manera selectiva o sin el objetivo de comparar esquemas de re-movilización. Todo ello impide realizar una conclusión sobre la seguridad de plerixafor. En consecuencia, con la evidencia disponible hasta la fecha, no se tienen argumentos suficientes para concluir que el esquema de re-movilización con FEC-G (filgrastim) y plerixafor es más eficaz y seguro que otros esquemas de re-movilización disponibles en EsSalud. Además, al considerar su alto costo, tampoco es posible asumir un perfil de costo-oportunidad favorable para sistemas públicos de servicios de salud como el nuestro. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de plerixafor junto con FEC-G (filgrastim) como esquema de movilización de CPH en pacientes adultos con LNH, candidatos a TA-CPH con falla de uno o más intentos de movilización previos.

Terapia anti PD1 en el tratamiento de linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: revisión rápida / Anti PD1 therapy in the treatment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: rapid review

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un conjunto de neoplásicas hematológicas originadas en el sistema linfático y podemos dividirlos en dos grandes grupos. Por un lado, el linfoma de Hodgkin (LH) que es una neoplasia de tipo linfoproliferativa B clonal, potencialmente curable y que en Argentina durante 2018, según el observatorio global de incidencia de cáncer de la IARC, se detecta una incidencia de 1,7 casos de LH por cada 100.000 habitantes, mostrando distribución etaria en dos picos de incidencia principalmente, la primera entre los 15 y 30 años y el segundo en adultos mayores de 55 años. Debido a las opciones terapéuticas actuales, presentan una tasa de sobrevida del 85% a los 5 años y cerca del 80% de los pacientes que responden al tratamiento se encuentran vivos superados los 10 años. A pesar de una buena respuesta inicial al tratamiento, aproximadamente del 20% al 30% de los pacientes recaerán y requerirán terapia de rescate. La terapia de los pacientes con recaída de enfermedad o refractarios al tratamiento con buen performance status (PS) consiste en una terapia de dosis alta de quimioterapia de rescate y Trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas (ASCT por sus siglas en ingles). A pesar de que el trasplante autólogo de células madres hematopoyéticas puede ser curativo, será ineficaz hasta en 50% de los pacientes, para estos, e incluso para los pacientes con peor performance en el que el ASCT no es una opción terapéutica, existe Brentuximab Vedotina, una terapia aprobada dirigida contra el antígeno expresado en la superficie celular CD30 en las células de linfoma Hodgkin y en otros tumores hematológicos como linfoma de células grandes anaplásico sistémico. Una vez fracasada estas terapias los pacientes tenían menos opciones terapéuticas, con difícil control de la enfermedad y de sus síntomas, hasta la aprobación de los anti PD-1 que prometen ser una nueva herramienta eficaz para estos pacientes que mantienen un buen PS físico. Por otra parte mencionamos al linfoma de células grandes B primario mediastinal (LDCGBPM), un subtipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin ; que presenta una tasa de curación cercana al 90% con esquema de quimioterapia combinado como el R-DAEPOCH; pero que en su variante efractaria presenta escasas opciones terapéuticas efectivas entre las que también se incluyen las altas dosis de citotóxicos y trasplante de células hematopoyéticas , es en esta patología también que un anti PD-1 como Pembrolizumab ha logrado ser una herramienta terapéutica más para este tipo de pacientes. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre las indicaciones de anti-PD-1 como Nivolumab y Pembrolizumab en pacientes con diagnóstico de linfoma Hodgkin y no Hodgkin. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: PD-L1 es una proteína transmembrana de tipo 1 con un papel inmuno-regulador significativo mediante la supresión del sistema inmunitario en procesos fisiológicos y también en procesos patológicos como en las enfermedades inmunitarias, el cáncer y las enfermedades infecciosas. La unión del ligando PD-L1 con sus receptores PD-1 transmite una señal inhibitoria a los linfocitos T que reduce su proliferación y puede causar su apoptosis como consecuencia de esta inhibición evitando asi la eliminación de células tumorales. Tanto Nivolumab como Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales frente a PD-1, conocidos como inhibidores de puntos de control inmunológicos, capaces de bloquear esa unión y estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales. Ambos tratamientos son equivalentes en cuanto a mecanismo de acción, denominados en literatura como inmunoterapia anti PD-1. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones diseñadas en inglés y español. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos fase II y III, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, así como en Google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco- económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE COSTOS: Si bien Informes publicados por The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), mencionan la misma recomendación de indicaciones dirigida a 3 grupos específicos: 1 - Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante autólogo de células hematopoyéticas. 2- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario después de ASCT y brentuximab vedotin, cuando se usa brentuximab vedotin como rescate para permitir un trasplante alogénico de células madre (después del fracaso de ASCT). 3- Adultos con linfoma de Hodgkin clásico recaído o refractario tanto a ASCT como Brentuximab Vedotina independiente del orden de exposición. CONCLUSIONES: El tratamiento con anti PD-1 en monoterapia constituye una opción terapéutica más en pacientes adultos con LHc que han fracasado a al menos 3 líneas de tratamiento previo, que incluya Brentuximab Vedotina y ASCT. La evidencia recolectada aporta datos sobre la actividad de estas moléculas en términos de tasa de respuesta, reportando tasas de remisión completa entre el 6-20% aproximadamente. La TRO reportada con Pembrolizumab es 72,5% (RC 21,7% y RP 50,8%) vs. Nivolumab 66% (RC 6% y RP 60%). Ya que hay ausencia de comparaciones directas, y teniendo en cuenta que existen diferencias en las características de la población incluida entre los ensayos, no se pueden establecer conclusiones sobre la posible superioridad de uno u otro fármaco en base a las tasas de respuesta. El impacto en la supervivencia se considera, al momento, incierto dado que no se cuenta con datos maduros. El beneficio observado en porcentaje de SG al año deberá confirmarse con un seguimiento mayor para sacar conclusiones definitivas. Puede concluirse además que el perfil de toxicidad es favorable, acorde a lo reportado previamente con experiencia de uso de estos fármacos en otras indicaciones. Podría observarse un impacto positivo en la calidad de vida acorde con valores y preferencias de pacientes. Situación similar ocurre con la indicación de Pembrolizumab para pacientes con linfoma no Hodgkin LDCGBPM recaídos o refractarios a dos o más líneas de tratamiento en la que contamos con un solo estudio disponible y únicamente con resultados favorables de TRO (41% especialmente en aquellos con PD-L1 positivo). La calidad global de la evidencia disponible es considerada baja, proveniente de ensayos fase dos de una sola rama no comparados.

Eficacia y seguridad de obinutuzumab más bendamustina en pacientes adultos con linfoma no hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab / Efficacy and safety of obinutuzumab plus bendamustine in adult patients with indolent (follicular) non-hodgkin lymphoma refractory or resistant to rituximab

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso del esquema obinutuzumab más bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab. Se incluyó el estudio GADOLIN, que, aunque no responde directamente a la pregunta PICO planteada, constituye la única evidencia disponible respecto al uso de la combinación de obinutuzumab más bendamustina en la población de interés y constituye la única evidencia con la que las agencias reguladoras de medicamentos aprobaron el uso de obinutuzumab. Una limitación importante de este estudio es que no se comparó el uso de obinutuzumab más bendamustina con placebo, sino que se compararon dos estrategias: Estrategia (O+B+O): Inducción: obinutuzumab más bendamustina, luego mantenimiento con obinutuzumab. Estrategia (B): Inducción: bendamustina sola. Este estudio, proclamó eficacia del régimen O+B+O, sobre el de B, en términos de la sobrevida libre de progresión (SLP), en base a un análisis interino. Los análisis secundarios que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la sobrevida global (SG), se realizaron mediante un enfoque jerárquico secuencial. Este método se utiliza para controlar la inflación del error tipo I por múltiples comparaciones. Al no observar diferencias estadísticamente significativas en el orden especificado en el protocolo, no es posible concluir alguna diferencia en los desenlaces secundarios. Hasta el corte temporal en el que se realizó el segundo análisis interino, no se observaron diferencias en la tasa de respuesta, la SG o calidad de vida. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Obinutuzumab (Gazyvaro, Roche) es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado tipo II de la subclase IgG1, que se une a las proteínas CD20 de las células B, provocando su muerte. La dosis y régimen recomendado son los siguientes: obinutuzumab de 1000 mg por infusión intravenosa en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1; en el día 1 de los ciclos 2 al 6 (ciclos de 28 días); y luego cada 2 meses por dos años. Bendamustina: 90 mg/m 2 por infusión intravenosa en los días 1 y 2 de los ciclos 1 al 6. Bendamustina (TREANDA) La bendamustina es un producto farmacéutico alquilante derivado bifuncional de mecloretamina que contiene un anillo de benzimidazol. La mecloretamina es un derivado de los grupos alquil electrofílicos. Estos grupos forman puentes covalentes con grupos funcionales ricos en electrones, resultado en enlaces cruzados en el ADN. La unión covalente conduce a la muerte celular por varios mecanismos. La bendamustina es activa contra células inactivas o en división. Se desconoce el exacto mecanismo de acción de bendamustina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del esquema obinutuzumab más bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), la Haute Autorité de Santé (HAS) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Este estudio, proclamó eficacia del régimen O+B+O, sobre el de B, en términos de la sobrevida libre de progresión (SLP), en base a un análisis interino. Los análisis secundarios que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la sobrevida global (SG), se realizaron mediante un enfoque jerárquico secuencial. Este método se utiliza para controlar la inflación del error tipo I por múltiples comparaciones. Al no observar diferencias estadísticamente significativas en el orden especificado en el protocolo, no es posible concluir alguna diferencia en los desenlaces secundarios. Hasta el corte temporal en el que se realizó el segundo análisis interino, no se observaron diferencias en la tasa de respuesta, la SG o calidad de vida. El diseño del estudio GADOLIN impide saber si existe un beneficio clínico del uso de la combinación de obinutuzumab más bendamustina sobre placebo, en pacientes con linfoma folicular y refractario a rituximab. Esto se debe a que la intervención de obinutuzumab más bendamustina no se evaluó como tal, sino que fue parte de una estrategia compleja que consistía en una etapa de inducción seguido de un tratamiento de mantenimiento. Además, el comparador no fue placebo, sino el uso de bendamustina, pero solo como inducción y sin tratamiento de mantenimiento. En las estrategias comparadas se incluyó un periodo de inducción para ambos grupos, pero solo el grupo de obinutuzumab recibió tratamiento de mantenimiento activo, mientras que el grupo comparador no recibió nada. La recomendación a favor del uso de obinutuzumab de la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) de NICE está condicionada al cumplimiento de un acuerdo confidencial que incluye el descuento en el precio del producto farmacéutico. La evaluación de NICE tuvo que incluir este descuento en el precio del producto farmacéutico para menguar la falta de evidencia robusta en mostrar un beneficio clínico. CONCLUSIONES: No se identificó algún estudio que, según la pregunta PICO planteada, haya comparado el uso del esquema obinutuzumab más bendamustina con placebo en pacientes con linfoma folicular y refractario a rituximab, definido como falla en responder o progresión durante o hasta 6 meses después del tratamiento. El estudio GADOLIN comparó dos estrategias: inducción con obinutuzumab + bendamustina, seguido de tratamiento de mantenimiento con bendamustina (O+B+O); con la estrategia de tratamiento de inducción con bendamustina sola sin tratamiento de mantenimiento (B). En base a un segundo análisis interino planeado, se proclamó la eficacia de la estrategia O+B+O sobre el de B, en términos de la SLP. No hubo diferencias en los desenlaces clínicamente relevantes como la SG o calidad de vida, debido a que no se observó diferencias significativas en los análisis jerárquicos secuenciales. Los análisis realizados después del punto de corte temporal en que se realizó el segundo análisis interino, solo pueden ser considerados exploratorios, además que el carácter abierto del estudio, introduce mayores sesgos en la interpretación de los resultados de la calidad de vida. Ambas ETS incluidas concuerdan en señalar que no hay evidencia de que el régimen O+B+O ofrezca un beneficio clínico importante, como la sobrevida global o calidad de vida. La evaluación de NICE tuvo que incluir un acuerdo confidencial de un descuento en el precio del medicamento para menguar la falta de evidencia robusta. La evaluación de HAS consideró que los resultados del estudio GADOLIN no podía ser transferido a la práctica clínica en Francia. De acuerdo con las recomendaciones de guías internacionales, existen varias opciones de tratamiento en la segunda línea, que incluyen la inmuno-quimioterapia, usadas en la primera línea, la radio-inmunoterapia y un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en sujetos menores de 65 años con recaída temprana. La reutilización de rituximab está recomendada solo si la terapia previa con rituximab ha logrado un tiempo de remisión del paciente de más de 6 meses. Una reciente publicación reporto los resultados de la SG a mayor plazo de seguimiento. Sin embargo, estos están rodeados de alta incertidumbre, derivado de importantes limitaciones. Tras casi 5.5 años de seguimiento, los autores calcularon el riesgo de muerte con solo el 55 % de los eventos necesarios. Esta situación incrementa el riesgo de sobrestimación del efecto, además que estos resultados no cumplen la secuencia jerárquica que intenta controlar la inflación de error tipo I procedente de múltiples comparaciones. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de obinutuzumab en combinación con bendamustina en pacientes con linfoma folicular que han fallado o progresan durante o hasta los 6 meses después del tratamiento con rituximab.

Rituximabe subcutâneo para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo / Rituximab subcutaneous for the treatment of diffuse non-Hodgkin's lymphoma of large B cells, CD20 positive

CONTEXTO: O linfoma não Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios desse tecido e sintomas generalizados. A forma difusa de grandes células B (LDGCB) é o mais comum dos LNH agressivos, correspondendo a 40% dos novos casos diagnosticados e aproximadamente 30% de todos os casos registrados de LNH. É caracterizado pela proliferação maligna de linfócitos encontrados em vários estágios, formando um tumor com malignidade moderada a grave e com significativa heterogeneidade. Também tem a presença de células B com alto índice proliferativo, e manutenção com a natureza agressiva da doença. Os LDGCB podem manifestar sintomas relacionados ao crescimento rápido dos linfonodos, os quais são frequentemente cervicais e abdominais. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera®SC®). INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera®SC®). INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia. PERGUNTA: O uso de rituximabe por via subcutânea é eficaz e seguro em pacientes com LNH difuso de grandes células B quando comparado ao rituximabe por via intravenosa? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Um ensaio clínico randomizado, fase III, com o objetivo de avaliar a nãoinferioridade farmacocinética de rituximabe por via subcutânea (SC) 1.400mg versus rituximabe por via intravenosa (IV) 375mg/m2 combinado com quimioterapia, em pacientes com linfoma folicular CD20 positivo grau 1-3ª, e também para investigar se a via de administração SC prejudicaria a atividade antilinfoma do rituximabe. A média de concentração sérica mínima (Ctrough) foi 83,13 µg/ml no grupo IV e 134,58 µg/ml no grupo SC (Razão de 1,62, IC 90%: 1,36-1,94), mostrando a não inferioridade de rituximabe SC. O perfil de eventos adversos também foi similar em ambos os grupos. Os resultados sugerem a não inferioridade da formulação subcutânea do medicamento em relação à intravenosa. AVALIAÇÃO DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO: No modelo de custo-minimização, foram comparados o rituximabe SC com a apresentação IV. Os resultados da análise apontam para custos de tratamento equivalentes entre ambas as formulações, indicando que a incorporação da formulação subcutânea ao SUS não deverá proporcionar gastos adicionais ao sistema. Na análise de sensibilidade a única variável da análise que foi considerada foi a superfície corpórea média, que influencia diretamente no custo total de tratamento. A superfície corporal implicou uma variação de ± R$ 3.486,84 nos gastos anuais. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O preço proposto para incorporação do medicamento é igual ao custo anual de tratamento do rituximabe intravenoso (já disponível no SUS). Desse modo, independente da taxa de difusão da tecnologia ao longo do tempo ou da população que de fato irá migrar para a nova apresentação, o impacto orçamentário incremental com a incorporação da nova tecnologia será nulo. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas, na 51ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 30 de novembro e 1º de dezembro de 2016, o plenário recomendou preliminarmente a não incorporação do medicamento rituximabe subcutâneo para linfoma Não-Hodgkin Difuso de Grandes Células B. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: O relatório foi colocado em Consulta Pública nº 48/2016, entre os dias 26/12/2016 e 06/02/2017. Foram recebidas 73 contribuições, sendo 16 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 57 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. A grande maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros do plenário da CONITEC presentes na reunião do dia 09/03/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do rituximabe SC para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo. As razões da não incorporação foram a expiração da patente do rituximabe IV, além da existência de PDP para produção do rituximabe IV pelo SUS. Dessa forma, os preços do rituximabe IV serão reduzidos. Por outro lado, a patente do rituximabe SC foi depositada no Brasil no ano de 2010 e, de acordo com o INPI, a validade da patente de invenção é de 20 anos a partir da data do depósito. Ademais, os estudos mostraram maior risco de ocorrência de reações adversas relacionadas à administração com a forma SC do que com a forma IV. Com a forma IV, é possível reduzir a velocidade de infusão ou mesmo interrompê-la, caso o paciente apresente alguma reação adversa durante a administração do medicamento. Ainda, o tratamento com rituximabe possui um tempo de duração definido, de 6 a 8 ciclos de administração, não sendo necessário seu uso contínuo.(AU)

Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto, con al menos dos líenas de tratamiento previo / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of patients diagnosed with mantle cell lymphoma, with at least two previous treatment regimens

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto. Aspectos Generales: El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo muy agresivo de linforma no-Hodgkin que se origina por la malignización de los linfocitos B en el margen externo del folículo de un ganglio linfático o zona del manto y se caracteriza por la translocación cromosomal t)11,14) y la sobre-expresión de la ciclina D1(1). Su incidencia se estima en0.51 casos por cada 100,000 habitantes, representando el 2-10% de todos los linforma no-Hodgkin. Epidemiológicamente se caracteriza por ser más frecuente en varones entre los 60-68 años de edad. Tecnología Sanitaria de Interés: Ibrutinib, un inhibidor covalente de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés(, es una molécula pequeña que se une de manera irreversible al residuo 481 de cisteína en el dominio de la quinasa de la tirosina de Bruton de las células B. Adicionalmente, ibrutinib también se puede unir a otros dominios de quinasa que contienen un residuo de cisteína homólogo, tales como HER2, BLK y JAK3 entre otros. El linforma no-Hodgkin de células del manto es un tipo de neoplasia de células B. La quinasa de Bruton se encuentra por debajo de la cascada de señalización del receptor de las células B. La señal enviada por el receptor de dichas células, ya sea dependiente o independiente de antígenos, es considerada una de los principales mecanismos detrás de la progresión de este tipo de neoplasias, ya que juega un rol critico en la supervivencia y proliferación de las células B. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes que han progresado a más de dos lineas de tratamiento previo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos MEDLINES, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE, CINAHL, COCHRANE y TRIP DATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta noviembre 2016 que sustente el uso de ibrutinib en el tratamiento de LCM para pacientes que han recibido dos o más líneas de tratamiento previo. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta noviembre 2016 en relación al uso de ibrutinib en pacientes con LCM que han recibido más de dos líenas de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes con al menos dos líneas de tratamiento.

Rituximabe subcutâneo para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratado previamente em combinação com quimioterapia / Rituximab subcutaneous for treatment of follicular, CD20 positive follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma, previously untreated in combination with chemotherapy

CONTEXTO: O linfoma não Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios desse tecido e sintomas generalizados. O tipo folicular é um tipo de baixo grau ou indolente, que se desenvolve lentamente, por muitos anos, muitas vezes assintomático. O LNH pode ser classificado em 4 estágios (I ­ IV) de acordo com o número de sítios envolvidos e a presença da doença acima ou abaixo do diafragma. Aproximadamente 85% dos casos são estágio III ou IV no momento da apresentação, com frequente envolvimento da medula óssea. Linfomas foliculares (LF) são altamente responsivos ao tratamento, mas o efeito deste na sobrevida é modesto, com poucos pacientes alcançando a cura (média de sobrevida entre 6 e 10 anos). Os esquemas quimioterápicos combinados ao rituximabe são geralmente recomendados como primeira linha de tratamento em pacientes com linfoma folicular em estágio avançado. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera® SC). INDICAÇÃO: Linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo não tratado previamente, em combinação com quimioterapia. PERGUNTA: O uso de rituximabe por via subcutânea é eficaz e seguro em pacientes com LNH do tipo folicular quando comparado ao rituximabe por via intravenosa? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Identificou-se um ensaio clínico randomizado, fase III, conduzido com o objetivo de avaliar a não-inferioridade farmacocinética de rituximabe por via subcutânea (SC) 1.400mg versus rituximabe por via intravenosa (IV) 375mg/m2 combinado com quimioterapia, em pacientes com LF CD20 positivo grau 1-3, e também para investigar se a via de administração SC prejudicaria a atividade antilinfoma do rituximabe. A média de concentração sérica mínima (Ctrough) foi 83,13 µg/ml no grupo IV e 134,58 µg/ml no grupo SC (razão de 1,62; IC 90%: 1,36-1,94), mostrando a não inferioridade de rituximabe SC. O perfil de eventos adversos também foi similar entre os grupos. Os resultados sugerem a não inferioridade da formulação subcutânea do medicamento em relação à intravenosa. ANÁLISE DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO: No modelo de custo-minimização, foram comparados o rituximabe SC com a apresentação IV. Os resultados da análise apontam para custos de tratamento equivalentes entre ambas as formulações, indicando que a incorporação da formulação subcutânea ao SUS não deverá proporcionar gastos adicionais ao sistema. Na análise de sensibilidade a única variável que foi considerada foi a superfície corpórea média, que influencia diretamente no custo total de tratamento. A superfície corporal implicou uma variação de ± R$ 3.486,84 nos gastos anuais. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O preço proposto para incorporação do medicamento torna igual o custo anual de tratamento do rituximabe intravenoso (já disponível no SUS) ao do rituximabe subcutâneo. Desse modo, independentemente da taxa de difusão da tecnologia ao longo do tempo ou da população que de fato irá migrar para a nova apresentação, o impacto orçamentário incremental com a incorporação da nova tecnologia será nulo. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas, na 51ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 30 de novembro e 1º de dezembro de 2016, o plenário recomendou preliminarmente a não incorporação do medicamento rituximabe subcutâneo para linfoma Não-Hodgkin folicular. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: O relatório foi colocado em Consulta Pública nº 49/2016, entre os dias 26/12/2016 e 06/02/2017. Foram recebidas 107 contribuições, sendo 21 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 86 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. A grande maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 09/03/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do rituximabe SC para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo, não tratado previamente em combinação com quimioterapia. O motivo da não incorporação foi a expiração da patente do rituximabe IV, além da existência de PDP para produção do rituximabe IV pelo SUS. Dessa forma, os preços do rituximabe IV serão reduzidos. Por outro lado, a patente do rituximabe SC foi depositada no Brasil no ano de 2010 e, de acordo com o INPI, a validade da patente de invenção é de 20 anos a partir da data do depósito. Ademais, os estudos mostraram maior risco de ocorrência de reações adversas relacionadas à administração com a forma SC do que com a forma IV. Com a forma IV, é possível reduzir a velocidade de infusão ou mesmo interrompê-la, caso o paciente apresente alguma reação adversa durante a administração do medicamento. Ainda, o tratamento com rituximabe possui um tempo de duração definido, máximo de 8 ciclos, não sendo necessário seu uso contínuo.(AU)

PET y PET/TC en el manejo de linfomas / PET and PET/CT for the management of lymphoma / PET/PET-TC para câncer de pâncreas y via biliar

INTRODUCCIÓN: Los linfomas son un grupo heterogéneo de trastornos linfoproliferativos originarios de los linfocitos. El linfoma no Hodgkin (LNH) representa aproximadamente 90% de los casos y la Enfermedad de Hodgkin (EH) el 10%. La tomografía por emisión de positrones (PET/TC) se postula dentro del esquema de diagnóstico de estas condiciones por su potencial capacidad para detectar más tempranamente las lesiones ganglionares y medulares. TECNOLOGÍA: El PET/TC es una técnica de imagen funcional y anatómica combinada que utiliza la inyección en el paciente de radiofármacos marcados, como el 18-FDG, seguida por tomografía axial, lo que brinda el alto contraste metabólico del PET, junto con la alta resolución espacial de la TC. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura para el uso del PET y PET/TC en el manejo de linfomas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, CRD, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron 15 revisiones sistemáticas (RS), dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), dos estudios observacionales comparativos, tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), seis políticas de cobertura, y cuatro recomendaciones o guías de práctica clínica. CONCLUSIONES: Existe evidencia de moderada calidad metodológica que señala que el PET y PET/TC podrían desempeñar un papel complementario o reemplazar a los otros métodos como RNM y TC sobre todo en la estadificación inicial y evaluación de la respuesta al tratamiento y progresión, pero resultan de valor cuestionable para indicaciones como el seguimiento y para el diagnóstico inicial de enfermedad. La EH y el LNH de tipo DLBCL son las condiciones en las que las políticas de cobertura coinciden en considerar al PET más útil. En otros subtipos de linfoma su rol está menos definido.

INTRODUCTION: Lymphomas are a heterogeneous group of lymphoproliferative disorders, originating in the lymphocytes. Non-Hodgkin lymphoma (NHL) represents near 90% of the cases and Hodgkin' Disease (HD), 10%. Positron emission tomography (PET/CT) is proposed within the diagnostic scheme for these conditions due to its potential to early detect lymph and bone marrow lesions. TECHNOLOGY: PET/CT is a combined functional and anatomic imaging technique which uses radiotracer injections to the patient, such as 18-FDG, followed by computed tomography, thus resulting in PET's high metabolic contrast, together with CT's high spatial resolution. PURPOSE: To assess the evidence available on the efficacy, safety and coverage policy related issues on the use of PET and PET/CT in the management of lymphomas. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (MEDLINE, Cochrane, CRD, DARE, NHS EED), on Internet general search engines, in health technology assessment agencies and health systems. Priority was given to including systematic reviews, meta-analysis, randomized controlled clinical trials, clinical practice guidelines, health technology assessments, economic evaluations, and coverage policies from several health systems. RESULTS: Fifteen systematic reviews (SRs), two randomized clinical trials (RCTs), two comparative observational studies, three health technology assessments (HTAs), six coverage policies and four recommendations or clinical practice guidelines were included. CONCLUSIONS: There is evidence of moderate methodological quality pointing out that PET and PET/CT scans could play a supplementary role or replace other methods such as MRI and CT scan, specially for initial staging and assessment of treatment response and progression, but they have a questionable role for indications such as disease follow-up and initial diagnosis. HD and DLBCL type HDL are conditions on which coverage policies agree PET is more useful. Its role is less clear in other subtypes of lymphoma.

INTRODUÇÃO: Estima-se que na Argentina se diagnosticam 4.000 casos de câncer de pâncreas ao ano. Os cânceres da via biliar são menos frequentes. Esses cânceres têm sobrevida menor a 5% aos 5 anos. O diagnóstico e a estadificação se baseiam na história clínica, análise laboratorial e exames de imagens, incluindo ecografia, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética nuclear (RMN). A confirmação diagnóstica é realizada pela histopatologia. Postula-se a tomografia por emissão de pósitrons com tomografia computadorizada (PET-TC) como complemente ou alternativa a TC e a RMN para o câncer de pâncreas e da va biliar. TECNOLOGIA: A PET-TC é uma técnica de imagem funcional e anatômica combinada que utiliza a injeção de radio-fármacos marcados no paciente, como o 18-FDG, seguida por tomografia axial, o que brinda o alto contraste metabólico da PET, junto a alta resolução espacial da TC. OBJETIVO: Avaliar a evidência disponível sobre a eficácia, utilidade diagnóstica e prognóstica, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso da PET e PET-TC no câncer de pâncreas e de via biliar. MÉTODOS: Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficos (incluindo Medline, Cochrane e CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias sanitárias e financiadores de saúde. Priorizou-se a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos controlados aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ATS) e econômicas, guias de práticas clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde quando estavam disponíveis. Incluíram-se estudos que tinham como padrão de referência a histopatologia ou pelo menos seis meses de seguimento clínico. RESULTADOS: Incluíram-se quatro RS, oito GPC, uma ATS, seis séries de casos e sete políticas de cobertura. CONCLUSÕES: A qualidade da evidência sobre o uso da PET/PET-TC em câncer de pâncreas é alta e provêm principalmente de revisões sistemáticas cujos estudos permitem estabelecer valores elevados de sensibilidade e especificidade, mas não superiores em relação aos métodos convencionais (ecografia, TC e RMN). Escassa evidência de baixa qualidade metodológica mostrou superioridade da técnica para a detecção de metástase à distância em câncer de via biliar, ainda que não para diagnóstico e estadificação. Os guias e os financiadores coincidem que a PET/PET-TC não devem ser utilizadas rotineiramente em câncer de pâncreas ou via biliar.

Normativas para medicamentos de alto costo: experiencia del Fondo Nacional de Recursos con rituximab e imatinib: desarrollo, resultados e impacto en la asistencia médica en Uruguay / Regulations for high cost drugs: experience of the Fondo Nacional de Recursos with rituximab and imatinib: development, outcomes and impact on medical care in Uruguay

El Fondo Nacional de Recursos es una persona pública no estatal que brinda cobertura financiera a procedimientos de medicina altamente especializada, fue creado por ley en el año 1979 para brindar dichas prestaciones con equidad y con la máxima calidad, asegurando su sustentabilidad. En el año 2004, el Fondo Nacional de Recursos decidió iniciar la cobertura financiera de dos medicamentos de alto costo para patologías con indicación de técnicas financiadas por la institución y que en ese momento no estaban incluidos en la canasta básica de prestaciones de las instituciones de asistencia sanitaria. Esto generaba una inequidad en el acceso a las mismas. Con la evidencia científica disponible hasta ese momento, decidió iniciar la cobertura financiera de rituximab e imatinib para el tratamiento del linfoma no Hodgkin B y de la leucemia mieloide crónica, respectivamente. Se describe en esta publicaciónlas bases científicas que avalaron las normativas de cobertura, el desarrollo de las mismas y la metodología de trabajo utilizada para su implementación. Se analiza los resultados obtenidos con estas dos normativas, el impacto generado en la asistencia y su rol como modelo para la cobertura de otros medicamentos de alto costo. De dicho análisis surge que las normativas de cobertura del imatinib y el rituximab brindaron la posibilidad del uso universal y equitativo de estas drogas y mejoraron la calidad de asistencia de las patologías contempladas. En los pacientes tratados se obtuvieron resultados comparables con los estándares internacionales. La supervivencia a dos años en linfomas no Hodgkin agresivos fue 74,7%, en linfomas no Hodgkin indolentes fue 88,4% y en leucemia mieloide crónica fue 92,7%. Las normativas sirvieron además como modelo operativo para la implementación de la cobertura financiera de otros medicamentos de alto costo generando un impacto en la medicina nacional...

The National Resource Fund is a non-state legal entity that provides financial coverage to highly specialized medical procedures; it was created by law in 1979 to provide such care with equality and the best quality, while ensuring sustainability. In 2004, the National Resource Fund decided to start providing financial coverage for two high-cost medications for conditions with techniques funded by the agency, which at the time were not included in the core listing of care of the health care centers. That led to inequity in people’s access to such care. With the scientific evidence available at the time, the Fund decided to start covering rituximab and imatinib for the treatment of non Hodgkin B lymphoma and chronic myeloid leukemia, respectively. This paper describes the scientific grounds that supported the coverage regulations, their development and the methodology applied for their implementation. We discuss the results obtained with these two regulations, their impact on care and their role as a model for coverage of other high-cost drugs. Based on the analysis, it becomes apparent that the regulations for coverage of imatinib and rituximab made it possible to provide universal and equitable administration of these drugs and improved the quality of care of the above conditions. The results observed in the patients treated were consistent with international standards. Two-year survival of aggressive non-Hodgkin lymphomas was 74.7%, in smoldering non-Hodgkin lymphomas was 88.4% and chronic myeloid leukemia was 92.7%. The regulations also acted as an operative model for the implementation of financial coverage of other high-cost drugs, impacting the country’s medicine. In 2011 the National Resource Fund provided financial coverage to pay for high cost medicine of over 1,500 patients, which accounts for about 30% the agency’s annual budget.

PET-CT no estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento dos linfomas / PET-CT in the staging and evaluation of the response to treatment of lymphomas

A DOENÇA: Os linfomas são canceres do sistema linfático, que se caracterizam pela proliferação anormal das células do tecido linfoide (gânglios linfáticos, baco e outros locais, com menor frequência, como estomago, orofaringe, tireoide, pulmão). Compreendem dois tipos principais: (1) Linfoma (ou Doença) de Hodgkin (LH), e (2) Linfoma não-Hodgkin (LNH), que inclui mais de 25 subtipos histológicos diferentes. Essas duas doenças apresentam algumas características clinicas semelhantes, mas divergem na célula de origem, forma de apresentação, modos de tratamento e nos resultados da terapia. Diferenciação entre os dois grupos de linfoma envolve avaliação de características morfológicas (por exemplo, a presença de células de Reed-Sternberg, que apenas são vistas no LH), imunofenotipicas (p.ex., expressão de antígenos celulares de superfície) e imuno-histoquimicas. O tratamento ­ bem como a resposta a terapia e sobrevida ­ também diferem entre eles. Ambos os tipos apresentam um acometimento muito grande de pacientes em idade produtiva (adultos jovens), ocasionando diminuição de produtividade na idade mais ativa e grande número de anos de vida perdidos durante a doença nessa faixa etária. A TECNOLOGIA: A PET (do inglês Positron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença ­ como os raios-X, a tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) ­ a PET avalia a perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce. A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA: O PTC tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), uma tecnologia da área de medicina nuclear, no diagnostico, estadiamento e re-estadiamento dos linfomas malignos. Embora pareça ser uma ferramenta diagnostica útil no linfoma, não existe consenso sobre o lugar da PET no manuseio da doença, ela não se encontra ainda coberta pela tabela de reembolso do SUS ou no rol de procedimentos da ANS, e as pressões para essa incorporação vem se intensificando. O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto a sua acurácia em três indicações clinicas: estadiamento de linfomas Hodgkin (LH) e não-Hodgkin (LNH) a época do diagnostico; avaliação da resposta ao tratamento, e diagnostico de lesões residuais pos-terapia. Foram ainda buscadas evidencias acerca da sua influencia nas decisões de manuseio clinico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Todos os estudos demonstraram relação de custo-efetividade aceitável para a utilização de FDG-PET em pacientes com linfoma. O programa de diagnóstico inicial e após a 1ª linha de quimioterapia - com a PET-CT ­ demonstrou-se mais custo-efetiva, pois diminuiu custos e forneceu maior resolutividade. Os resultados da PET-CT demonstraram 8,7% e 9,8% maior acurácia no estadiamento e na avaliação de resposta do que métodos convencionais de imagem, e, assim, melhorou a condução de 10,25% a 40% dos casos. Em comparação com a estratégia convencional de diagnósticos, custos e ressarcimentos da estratégia com a PET-CT apresentaram vantagens econômicas que igualmente a favorecem tanto no estadiamento inicial e como ao término do tratamento. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 21ª reunião do plenário realizada nos dias 04 e 05 de dezembro de 2013 deliberaram, por unanimidade, por unanimidade recomendar a incorporação do PET-CT para o estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento do linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do Sistema Único de Saúde, conforme critérios estabelecidos pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: PORTARIA Nº 9, de 22 de abril de 2014 - Torna pública a decisão de incorporar o PET-CT no estadiamento e avaliação da resposta ao tratamento do linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin no Sistema Único de Saúde - SUS.

Rituximabe para o tratamento de linfoma não hodgkin de células b, folicular, cd20 positivo, em 1ª e 2ª linha / Rituximab for the treatment of b-cell non-hodgkin lymphoma, follicular, cd20 positive, 1st and 2nd line

Tecnologia: rituximabe (MabThera®). Indicação: 1ª linha de tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo (indução em combinação com quimioterapia, seguido pela manutenção, após resposta à terapia inicial). Comparador: Quimioterapia padrão (QT) + observação. Demandante: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Contexto: O Linfoma não-Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios linfáticos e sintomas generalizados. É uma doença incurável, com média de sobrevida entre 6 a 10 anos. Nos estádios iniciais (I e II), a radioterapia é o tratamento de escolha e resulta em índices de sobrevida global em 10 anos entre 60-80%, com sobrevida média aproximada de 19 anos. A maioria dos pacientes tem doença em estádio avançado (III e IV) no momento do diagnóstico, sendo indicada a quimioterapia. Os pacientes assintomáticos não necessitam de tratamento imediato. O rituximabe já está incorporado no SUS para o tratamento de outras duas doenças: linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e artrite reumatoide. Evidências científicas: Os estudos apresentados pelo demandante e pelo PTC elaborado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE/MS) mostraram que o tratamento de indução com rituximabe + QT aumentou significativamente a sobrevida global comparado a QT sozinho. Estes estudos apresentaram boa qualidade metodológica, mas com limitações relacionadas às características dos estudos primários, como diversos esquemas de QT utilizados e a inclusão de pacientes refratários ou em recaída. O tratamento de manutenção foi avaliado por uma metanálise, que não mostrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global nos pacientes tratados com rituximabe em 1ª linha em comparação com a observação. Essa metanálise mostrou resultados favoráveis apenas em pacientes refratários nos tratamentos anteriores ou que tiveram recaída da doença. Avaliação econômica: O estudo de custo-efetividade enviado pelo demandante apresentou grandes limitações que prejudicaram a clareza das informações, dentre elas a utilização de um modelo de Markov cuja pergunta de pesquisa foi diferente da proposta apresentada pelo demandante, tendo como objetivo avaliar o uso do tratamento de manutenção com rituximabe e partindo do pressuposto que todos os pacientes já utilizam o rituximabe em indução. Decisão: a recomendação inicial da CONITEC foi pela não incorporação da tecnologia. A consulta pública recebeu 34 contribuições e, após a análise das mesmas, o plenário decidiu por manter a recomendação de não incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. No entanto, o plenário reconheceu que o medicamento possui importante papel no tratamento da doença em questão no que diz respeito ao chamado tratamento de indução. Desta forma, a Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS apresentou uma análise para melhor definir o uso do medicamento no SUS, assim como o seu impacto orçamentário. O relatório com essa análise será publicada em consulta pública seguindo os mesmos tramites das demais solicitações de incorporações de tecnologias feitas à CONITEC.

Rituximabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo / Rituximab for the treatment of follicular, CD20 positive, B-cell non-Hodgkin's lymphoma

Tecnologia: rituximabe (MabThera®). Indicação: 1ª linha de tratamento do linfoma não-Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo (indução em combinação com quimioterapia, seguido pela manutenção, após resposta à terapia inicial). Comparador: Quimioterapia padrão (QT) + observação. Demandante: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Contexto: O Linfoma não-Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios linfáticos e sintomas generalizados. É uma doença incurável, com média de sobrevida entre 6 a 10 anos. Nos estádios iniciais (I e II), a radioterapia é o tratamento de escolha e resulta em índices de sobrevida global em 10 anos entre 60-80%, com sobrevida média aproximada de 19 anos. A maioria dos pacientes tem doença em estádio avançado (III e IV) no momento do diagnóstico, sendo indicada a quimioterapia. Os pacientes assintomáticos não necessitam de tratamento imediato. O rituximabe já está incorporado no SUS para o tratamento de outras duas doenças: linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B e artrite reumatoide. Evidências científicas: Os estudos apresentados pelo demandante e pelo PTC elaborado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/SCTIE/MS) mostraram que o tratamento de indução com rituximabe + QT aumentou significativamente a sobrevida global comparado a QT sozinho. Estes estudos apresentaram boa qualidade metodológica, mas com limitações relacionadas às características dos estudos primários, como diversos esquemas de QT utilizados e a inclusão de pacientes refratários ou em recaída. O tratamento de manutenção foi avaliado por uma metanálise, que não mostrou diferença estatisticamente significativa na sobrevida global nos pacientes tratados com rituximabe em 1ª linha em comparação com a observação. Essa metanálise mostrou resultados favoráveis apenas em pacientes refratários nos tratamentos anteriores ou que tiveram recaída da doença. Avaliação econômica: O estudo de custo-efetividade enviado pelo demandante apresentou grandes limitações que prejudicaram a clareza das informações, dentre elas a utilização de um modelo de Markov cuja pergunta de pesquisa foi diferente da proposta apresentada pelo demandante, tendo como objetivo avaliar o uso do tratamento de manutenção com rituximabe e partindo do pressuposto que todos os pacientes já utilizam o rituximabe em indução. Decisão: a recomendação inicial da CONITEC foi pela não incorporação da tecnologia. A consulta pública recebeu 34 contribuições e, após a análise das mesmas, o plenário decidiu por manter a recomendação de não incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. No entanto, o plenário reconheceu que o medicamento possui importante papel no tratamento da doença em questão no que diz respeito ao chamado tratamento de indução. Desta forma, a Secretaria de Atenção à Saúde - SAS/MS apresentou uma análise para melhor definir o uso do medicamento no SUS, assim como o seu impacto orçamentário. Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/06/2013 deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação do Rituximabe, da forma como foi a solicitação do demandante (indução + manutenção), para o tratamento do linfoma não-hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo. Portaria Nº 40, de 23 de agosto de 2013 - Decisão de não incorporar o medicamento rituximabe para o tratamento de linfoma não Hodgkin de células B, folicular, CD20 positivo nas condições propostas pelo demandante (indução e manutenção em primeira linha) no Sistema Único de Saúde (SUS).

Eficácia e segurança de rituximabe no tratamento de Linfoma não Hodgkin de células B / Efficacy and safety of rituximab in the treatment of B cells non-Hodgkin lymphoma / Eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento Linfoma no Hodgkin de células B

TECNOLOGIA: Rituximabe. INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin (LNH) de células B, CD20 positivo. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Anticorpo monoclonal que se liga a uma proteína da superfície celular denominada CD20 expressa em linfócitos B. PERGUNTA: Rituximabe é mais eficaz e seguro que o tratamento e a manutenção convencionais em pacientes portadores de LNH indolente e agressivo de células B? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, Tripdatabase, Medline e LILACS. Incluíram-se revisões sistemáticas (RS) e ensaios clínicos randomizados (ECR) que comparassem esquemas terapêuticos contendo rituximabe versus esquemas livres de rituximabe para o tratamento de LNH de células B. Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foram pesquisadas em sites de agências nacionais e internacionais. A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionadas 13 RS, oito ECR e seis publicações em ATS. De maneira geral, foram encontrados benefícios de aumento da sobrevida global em dois a cinco anos, acompanhado de maior incidência de eventos adversos graves, como granulocitopenia e leucopenia, porém não refletindo em aumento de infecções e mortes. Os estudos primários incluídos apresentaram limitações metodológicas importantes que diminuíram a qualidade da evidência e o nível de recomendação. RECOMENDAÇÕES: As recomendações referem-se a pacientes com idade superior a 18 anos, HIV-negativos, portadores de LNH de células B, CD20 positivos. Em consonância com a Portaria SAS/MS N° 621, de 5 de julho de 2012, recomenda-se a utilização de rituximabe em associação à quimioterapia CHOP como tratamento de primeira linha para o LNH agressivo do tipo difuso de grandes células B estádios II-IV. O rituximabe também é recomendado em associação ao esquema CHOP como tratamento de segunda linha. Para pacientes com LNH indolente do tipo folicular estádio III ou IV, o rituximabe é recomendado i) em associação à quimioterapia para pacientes previamente tratados ou não; ii) em monoterapia para a manutenção do tratamento em pacientes que responderam à segunda linha de quimioterapia.(AU)

TECHNOLOGY: Rituximab. INDICATION: B cell Non-Hodgkin lymphoma (NHL), CD20 positive. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Rituximab targets a specific protein known as CD20 on the surface of B-cells resulting in cell death. QUESTION: Is rituximab more effective and safer than conventional induction or maintenance treatment for patients with indolent and aggressive B cell NHL? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched The Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, Tripdatabase, Medline and LILACS databases aiming to find systematic reviews and randomized clinical trials (RCT) comparing treatment containing rituximab versus rituximab free regimens for the treatment of Bcell NHL. Health Technology Assessments (HTA) were searched on the websites of national and international agencies. Quality of the evidence and strength of recommendation were evaluated using the GRADE system. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: After full reading, we selected 13 systematic reviews, eight RCT and six HTA publications. There were benefits of increased overall survival in two to five years with a higher incidence of serious adverse events, such as granulocytopenia and leucopenia, which did not appear to lead to increased infections or mortality rates. The primary studies included in systematic reviews had important methodological limitations that have reduced the quality of the evidence. RECOMMENDATIONS: The recommendations refer to patients older than 18 years, HIV-negative, with B-cell NHL, CD20 positive. In line with the Decree SAS / MS No. 621 of July 5, 2012, the use of rituximab is recommended in combination with CHOP chemotherapy as first-line treatment for aggressive NHL diffuse large B-cell stages II-IV. Rituximab is also recommended in combination with CHOP regimen as second-line treatment. For patients with follicular NHL indolent stage III or IV, rituximab is recommended i) in combination with chemotherapy for patients previously treated or not, ii) alone for maintenance in the patients who responded to treatment after second-line chemotherapy.(AU)

TECNOLOGÍA: Rituximab. INDICACIÓN: Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B, CD20 positivo. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Un anticuerpo monoclonal que se une a una proteína de superficie celular CD20 expresado en los linfocitos B. PREGUNTA: ¿Rituximab es más eficaz y más seguro que el tratamiento y mantenimiento convencional de los pacientes con LNH indolente y agresivo de células B? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), The Cochrane Library, Tripdatabase y en LILACS. Se incluyeron revisiones sistemáticas (SR) y ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon los regímenes que contienen rituximab frente a esquemas sin rituximab para el tratamiento de LNH de células B. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Fueron seleccionadas 13 RS, ocho ECA y seis ATS. En general, no se encontraron beneficios del aumento de la supervivencia global en dos a cinco años, acompañada de una mayor incidencia de eventos adversos graves como granulocitopenia y leucopenia, pero que no se reflejieron en el aumento de infecciones y muertes. Los estudios primarios incluidos tenían importantes limitaciones metodológicas que disminuyeron la calidad de la evidencia y el nivel de recomendación. RECOMENDACIONES: Las recomendaciones se refieren a los pacientes mayores de 18 años de edad, pacientes, HIV negativos, portadores de LNH de células B en recaída o refractario, CD20 positivo. En línea con la Directiva SAS/MS N º 621 de 5 de julio de 2012, recomendó el uso de rituximab en combinación con quimioterapia CHOP como tratamiento de primera línea para el LNH agresivo de etapas de células B grandes difusas estádios II-IV. Rituximab también se recomienda en combinación con el régimen CHOP como tratamiento de segunda línea. Para los pacientes con LNH folicular indolente estádio III IV, rituximab se recomienda i) en combinación con quimioterapia en pacientes previamente tratados y no tratados, ii) como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento en pacientes que respondieron a la quimioterapia de segunda línea.(AU)

Rituximabe no tratamento do linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B / Rituximab in the treatment of diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma

INTRODUÇÃO: Os linfomas não Hodgkin (LNH) são um grupo heterogêneo de tumores malignos, caracterizados por crescimento anormal das células do sistema linfático. Aproximadamente 85% dos LNH derivam de células B e 25%, de células T. De acordo com o REAL (Revised European-American Lymphoma), os LNH são classifi cados como indolentes, com curso clínico lento e progressivo por vários anos ou agressivos, de evolução rápida, os quais, se não tratados, podem ser fatais em alguns meses. O subtipo mais comum de LNH agressivo é o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), que representa 60 a 70% dos LNH agressivos e mais de 30% de todos os LNH. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (INCA)5 , o número de casos de LNH praticamente duplicou nos últimos 25 anos, particularmente entre pessoas acima de 60 anos. Dados disponíveis no DATASUS revelam que no período de janeiro de 2008 a agosto de 2009, o LNH apresentou uma taxa de mortalidade de 10,49%, sendo responsável por 1.667 óbitos. TECNOLOGÍA: Tecnologia O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico camundongo/humano que se liga especificamente ao CD20, antígeno transmembrana presente nos linfócitos pré-B e nos linfócitos B maduros. O CD20 é expresso em pelo menos 90% das células B dos linfomas não Hodgkin. Após a ligação ao antígeno CD20, o rituximabe provoca a lise do linfócito B. CONCLUSÃO: As evidências de eficácia do esquema R-CHOP comparado ao esquema CHOP foram obtidas das revisões sistemáticas (RS) realizadas por Knight et al. (2004), Cheung et al. (2007) e Murdoch & Sager (2008). Os resultados dos estudos primários para o desfecho sobrevida livre de eventos são consistentes e o uso do rituximabe esteve associado signifi cativamente em todos os estudos ao aumento da probabilidade de sobrevida livre de eventos e de sobrevida global; houve maior percentual de sobrevida nos pacientes que usaram rituximabe, com resultados estatisticamente signifi cativos em três estudos avaliados pelas RS. Não foram encontrados estudos sobre a segurança do RCHOP em longo prazo, o que justifi ca o acompanhamento do uso dessa tecnologia. Quanto à abordagem econômica, o esquema R-CHOP mostrou-se custo-efetivo em relação ao esquema CHOP em todos os estudos de custo-efetividade apresentados e realizados em outros países. Não há estudo de custoefetividade brasileiro. Contudo, realizou-se um exercício de custo-efetividade do esquema R-CHOP para o Brasil, o qual apontou que o referido esquema não seria custoefetivo, sendo que o preço de aquisição do medicamento foi a variável crucial neste resultado. A realização de um estudo de custo-efetividade bem desenhado, baseado em dados nacionais, seria muito útil para gerar o conhecimento necessário para auxiliar a tomada de decisão pelos gestores de saúde, quanto à adição do rituximabe ao esquema CHOP para a quimioterapia de 1ª linha dos pacientes com LDGCB.